Home / Медицина и здоровье / Аутоиммунная погрешность генетического кода
Т-лимфоцит – одна из иммунных клеток с рецептором IL2R.

Аутоиммунная погрешность генетического кода

Вероятность аутоиммунных болезней зависит от одной генетической буквы в гене иммунного рецептора.

Одни и те же гены у разных людей могут отличаться. Чтобы понять, что о чем тут речь, нужно вспомнить, что ген – это кусок ДНК, а ДНК – это двуцепочечная полимерная молекула, составленная из множества строительных блоков под названием нуклеотиды.

Каждый нуклеотид представляет собой азотистое основание, соединенное с молекулой сахара и остатком фосфорной кислоты. Сахар и фосфорная кислота нас сейчас не интересуют, а вот азотистые основания – очень даже да, ведь именно они и есть те самые «буквы» генетического кода, числом четыре: аденин (А), тимин (Т), цитозин (Ц), гуанин (Г). Чередование этих «букв» позволяет закодировать информацию о любых белковых молекулах, о каких-то служебных регуляторных молекулах РНК; определенные последовательности А, Т, Г и С позволяют управлять активностью генов и т. д.

Нуклеотиды могут взаимодействовать друг с другом, но при том предпочитают строго определенных партнеров: так, аденин очень хорошо взаимодействует с тимином, а гуанин – с цитозином. И если мы посмотрим на двойную спираль ДНК, то увидим, что обе ее цепочки связаны друг с другом именно межнуклеотидными связями, так что напротив А в одной цепочке стоит Т, а напротив Г – Ц; то есть нуклеотиды и цепи ДНК соединены по принципу комплементарности (не путать с комплиментарностью).

Можно было бы ожидать, что ген какого-то белка у всех людей будет с одинаковой последовательностью нуклеотидов, и если у одного человека, скажем, стопятидесятый нуклеотид этого гена будет А, то и у всех остальных людей там тоже будет А. Однако все на самом деле не так – гены отличаются по одному или нескольким нуклеотидам, и, например, у 70% людей стопятидесятый нуклеотид какого-нибудь гена будет А, а у 30% здесь будет стоять Г (с учетом комплементарности цепей ДНК, напротив Г в другой цепи той же самой молекулы ДНК будет стоять Ц).

Такие вариации по нуклеотидам называются однонуклеотидным полиморфизмом (SNP – single nucleotide polymorphism), и они есть не только в тех участках ДНК, которые кодирую белки, но вообще везде: в регуляторных последовательностях, в межгенных участках, которые как будто ни для чего не нужны и т. д. Появляются нуклеотидные замены по разным причинам, которые мы сейчас обсуждать не будем – нам важно то, что они есть, и сохраняются в человеческой популяции достаточно долго. Влияют ли они на работу генов? Бывает, что нет – нуклеотид-то поменялся, но, например, на функции белка это никак не отразилось. Но бывает и наоборот, когда замена генетической буквы ощутимо сказывается на жизни клетки и всего организма.

Сейчас у нас на руках есть огромное количество генетической информации о людях по всему миру: методы сиквенса (чтения) ДНК постоянно совершенствуются, становятся дешевле и проще, так что молекулярно-генетический анализ становится чуть ли не рутинной клинической процедурой. Сравнивая геномы в поисках однонуклеотидных вариантов, можно понять, какие из них коррелируют с частотой той или иной болезни.

Исследователи из Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта, Института общей генетики им. Н. И. Вавилова и МФТИ занимались «буквенными» заменами, которые встречаются в одном из иммунных генов, который кодирует рецептор интерлейкина-2 (IL2R). По названию понятно, что задача рецептора – взаимодействовать с сигнальным иммунным белком интерлейкином-2. Оба они, рецептор и сам интерлейкин, регулируют активность иммунных клеток, и если сигнал от рецептора будет слишком интенсивный – например, из-за того, что клетка насинтезирует себе слишком много рецепторных молекул – то возрастает риск аутоиммунных расстройств: переактивированные иммунных клетки начинают атаковать «своих».

Логично было бы предположить, что некоторые нуклеотидные вариации в гене рецептора IL2R могут быть связаны с аутоиммунными заболеваниями. Необходимо подчеркнуть, что речь идет не только о нуклеотидных заменах в том куске ДНК, в котором непосредственно записана информация о рецепторном белке, но и о тех заменах, которые попадают в близлежащие регуляторные области. Такие регуляторные фрагменты ДНК влияют на активность гена – иными словами, от них сильно зависит, сколько молекул белка будет в итоге собрано.

Марина Афанасьева и ее коллеги отобрали шесть нуклеотидных вариантов, которые относятся к гену IL2R и с которыми связывают такие аутоиммунные заболевания, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит и т. д. Из всех вариантов нуклеотидного полиморфизма исследователи в конце концов остановились на одном: в одной из позиций в ДНК рядом с геном у разных людей встречались две разные «буквы» – либо А, либо Г.

У большинства здесь стоит Г, но у некоторых здесь стоит А, и, по статистике, люди с Г реже болеют аутоиммунными болезнями. Мы говорили, что такие расстройства могут возникать из-за повышенной активности гена IL2R – рецептора становится слишком много, и иммунные клетки становятся слишком активными. Тот участок ДНК, где встречались варианты А/Г, регулировал транскрипцию самого гена. Транскрипция – это синтез на гене РНК-копии, на которой потом специальные молекулярные машины будут собирать уже собственно белковую молекулу. Если транскрипция идет очень активно, то и РНК получается много, и, следовательно, в клетке окажется много белка (на самом деле, есть и другие механизмы регуляции, из-за которых РНК может быть много, а белка – мало, но про них мы сейчас говорить не будем).

Синтез РНК выполняют специальные ферменты, у которых есть свои белки-регуляторы. Некоторые белки-регуляторы, сев на ДНК, притягивают за собой РНК-синтезирующие ферменты. Чем активней и прочнее регуляторы усаживаются на ДНК, тем больше получится молекул РНК. Но взаимодействие белков-регуляторов с ДНК зависит от определенных последовательностей в самой ДНК: некоторые из этих последовательностей больше нравятся белкам, некоторые – меньше. Иными словами, все зависит от молекулярного «взаимопонимания» между регуляторной последовательностью нуклеотидов в ДНК и белками-регуляторами транскрипции.

Лимфоцит под световым микроскопом.

В случае гена IL2R тот вариант регуляторной ДНК-последовательности, в котором есть буква А, меньше «нравится» белкам-регуляторам, чем более обычный вариант с буквой Г. Белки-регуляторы транскрипции с большей охотой работают с Г-последовательностью, и, соответственно, в таком случае получается больше иммунного рецепторного белка – и, как следствие, вероятность аутоиммунных болезней становится повыше.

Выводы, сделанные на основе биоинформатического анализа нуклеотидных последовательностей и сродства к ним белков-регуляторов, удалось подтвердить в экспериментах с клеточными культурами: в клетках, которых снабжали Г-версией регуляторной нуклеотидной последовательности, действительно получалось больше рецепторного белка, чем у клеток с А-последовательностью.

В целом результаты исследования, опубликованного в PLoS ONE, наглядно демонстрируют важность тщательного генетического анализа для прогнозирования тех или иных медицинских неприятностей. Нельзя утверждать, что одна-единственная генетическая «буква» может вызвать аутоиммунное расстройство (хотя есть примеры болезней, которые как раз и возникают из-за единичных «буквенных» замен в геноме) – однако фактор «буквы» стоит учитывать среди прочих, если мы хотим достоверно предсказать вероятность той или иной болезни.
Источник

Загрузка...
   
        Загрузка...    
   

Посмотрите так же

НАСА предупредит об астероидном апокалипсисе за пять дней до конца света

Астрономы и программисты НАСА создали систему раннего предупреждения «астероидного нападения», которая может почти гарантированно обнаружить любой …